ניירות עמדה
בדיקת סקר ל–SMA
יוני 2008
א. הקדמה
(SMA) Spinal muscular atrophy הנה מחלה תורשתית המאופיינת על ידי התנוונות של תאי העצב המוטורי בעמוד השדרה וגורמת לשיתוק הדרגתי עם פרוגנוזה וריאבילית.למחלה ארבע תת-קבוצות קליניות המחולקות על פי גיל הופעת הסימנים, ביצועים מוטורים וגיל המוות:
- SMA type I - Werdnig Hoffmann disease – מחלה חמורה הכוללת חולשת שריר כללית בששת החודשים הראשונים לחיים. קשיים נשימתיים וקשיי אכילה גורמים לרוב למוות בשנתיים הראשונות של החיים.
- SMA type II – מחלה הדרגתית, איטית יותר, עם פרוגנוזה וריאבילית. הילדים יכולים לשבת ללא תמיכה, אך אינם מסוגלים ללכת או לעמוד. כל הילדים מפתחים קשיי נשימה, אך אורך החיים משתנה והם יכולים להגיע לגיל בגרות.
- SMA type III – Kugelberg Welander disease –-Juvenile SMA מחלה המופיעה בין גיל 18 חודשים לגיל 20 שנים. החולים הולכים וחולשת השרירים מתפתחת באופן הדרגתי.
- SMA type IV- סימני המחלה מופיעים אחרי גיל 20.
המחלה מועברת בתורשה אוטוזומית רצסיבית. בכ- 97% מחולי ה-SMA נמצא
חסר הומוזיגוטי של אקסון 7 בגן SMN1,
הממוקם בכרומוזום 5q13 (גנוטיפ
0/0). בכ- 3% מהחולים יש מוטציות נקודתית בעותק אחד ומוטציית חסר בעותק השני
(גנוטיפ 0/SMN1m).
לגן SMN1 יש
גן הומולוג SMN2 אשר
פעיל חלקית. נמצא קשר בין מספר העותקים של הגן SMN2 לבין
חומרת המחלה. מספר רב יותר של SMN2 קשור
במופע מחלה פחות קשה.
כאשר נמצאים אחד או שני עותקים של הגן SMN2 קיים
סיכון של מעל 97% למחלה SMA-I,
כאשר יש שלושה עותקים קיים סיכון של 83% למחלה SMA-II וכאשר
יש ארבע עותקים קיים סיכוי של 84% למחלה SMA-III.
למרות שקשר זה מבוסס, בדיקת מספר העותקים של SMN2 אינה
משמשת לניבוי חומרת המחלה.
שיעור מוטציות חסרde novo מוערך
בכ-4% מאוכלוסית החולים. השכיחות של הנשאות בקרב אוכלוסיות שונות בעולם מוערך
בכ- 1:35-1:50.
ב. נתונים ארציים
- סה"כ נבדקו 7035 פרטים ( איכילוב-1235, בני ציון-772, סורוקה-230, רמבם-159, שיבא-4639)
- 139 נמצאו נשאים של חסר אקסון 7 (או 7+8) בגן SMN1. (גנוטיפ 10/). מכאן ששיעור הנשאים באוכלוסיה הישראלית הנו 1:51.
- 549 פרטים מתוך 6805 נמצאו נושאים 3 עותקים של SMN1: שיעור של כ- 1:12. מכאן ניתן להסיק כי שכיחות שני עותקים של SMN1 ב-cis הינו 1:24 (4.2%). שכיחות הנשאים עם גנוטיפ (2/0) באוכלוסייה הכללית הינו 1:1224 (0.08%). שכיחות נשאים עם גנוטיפ (2/0) בקרב פרטים עם שני עותקים של SMN1 הינו 1:985 (0.1%).
ג. מטרות הסקר
מטרת הסקר היא לאתר נשאים למחלת SMA באוכלוסייה הכללית ולאפשר אבחון טרום לידתי וקבלת החלטות לגבי תכנון הריון או ניהולו. כבכל בדיקת סקר, לא ניתן להבטיח גילוי של כל הנשאים עקב מגבלות מדעיות וטכניות. יש להבהיר עובדה זו למשתתפי הסקר טרם השתתפותם.ד. אוכלוסיית היעד של הסקר
כל אדם בתקופת הפוריות, כולל זוגות בהריון, מכל מוצא, היות ומוטציית החסר של SMN1 קיימת בכל האוכלוסיות בעולם, ואינה אופיינית למוצא מסוים. במידה וידוע על קרובי משפחה חולי SMA, הסיכון מוגבר, ולכן יש לבצע יעוץ גנטי לפני ביצוע הבדיקה (במקרים מסויימים ניתן לשקול ביצוע בדיקת תאחיזה).ה. שיטות
בדיקת הסקר לאיתור נשאים ל- SMA עושה שימוש בטכניקה של MLPA , או טכניקות אחרות, ונועדה לאתר מוטציות חסר באקסון 7 או 7+8 בגן SMN1.ו. מגבלות והערות
הבדיקה לא יכולה לאתר את כל השינויים בגן SMN1 הגורמים ל- SMA מן הסיבות הבאות:- היא אינה מזהה נשאים שלהם חסר אחד בעותק אחד של הגן ושני עותקים של הגן SMN1 על הכרומוזום השני (גנוטיפ 2/0).
- היא אינה מזהה מוטציות נקודה בגן. שכיחות הנשאים של מוטציה נקודתית מוערכת בכ-1:2375 (0.04%) איש בקרב הפרטים עם שני עותקים של SMN1.
במידה ואחד מבני הזוג נמצא נשא ואצל השני נמצאו שני עותקים של אקסון 7 של הגן SMN1, קיים סיכון שאֵרי למחלת SMA אצל הצאצאים עקב ארבעה מצבים:
- כאשר להורה שלא נמצא נשא יש חסר אחד בעותק אחד של הגן (1/0)ושני
עותקים על הכרומוזום השני (גנוטיפ 2/0). הסיכון למחלה SMA
בעובר מוערך בכ-
1:3940 = (1 x 1/4 x1/985)
- כאשר להורה שלא נמצא נשא יש מוטציית נקודתית בעותק
אחד של הגן (גנוטיפ 1/SMNm).
הסיכון הנותר למחלה בצאצאים הנו מוערך בכ-
1:9500 = (1 x 1/4 x1/2375)
- במקרה של חסר de novo בעובר,
הסיכון למחלה בעובר הינו מוערך בכ-
1:8160 = (1 x 1/4 x1/2040)
- טעות מעבדה
- בסך הכל, הסיכון השאֵרי לצאצא חולה SMA אצל בני זוג הינו 1:2076
בדיקת הסקר יכולה לזהות פרטים חולים פרה-סימפטומטים (SMA type 3 or 4). יש לציין זאת במהלך מתן המיידע לפני הבדיקה.
ז. המלצות
הסקר יבוצע במודל עוקב. כלומר, בן זוג אחד יבצע את הבדיקה ובמידה ויימצא נשא, יוזמן בן הזוג השני לבדיקת נשאות.
- אם שני בני הזוג נשאים – יופנו בני הזוג לייעוץ גנטי.
- אין מקום לדווח על חסרים באקסון 8, Naip\birc
הערות: במסגרת הייעוץ הגנטי שינתן, אם אחד מבני הזוג נמצא נשא ואצל השני נמצאו שני עותקים של אקסון 7 של הגן SMN1, הסיכון השאֵרי לצאצא חולה SMA אצל בני זוג הינו 1:2076. לפיכך במקרים אלה אין הצדקה להמלצה לאבחון טרום לידתי.
אם אחד מבני הזוג נשא ואצל השני נמצאו שלושה עותקים של אקסון 7 של הגן SMN1, הסיכון השאירי לצאצא חולה SMA נמוך מ-1:10000.
ח. מקורות
נתונים ארציים של בי"ח איכילוב, בני ציון, סורוקה, רמב"ם
ושיבא.
Lefebvre et al. 1995 Cell 80:155-165
Feldkötter et al. 2002 Am. J. Hum. Genet, 70:358-368
- פרופ' יובל ירון
- פרופ' יהודית מלקי
- דר' דלית בראל