ניירות עמדה

בדיקות סקר למחלת טיי זקס - Tay Sachs באוכלוסיה הכללית

יולי 2008

הסבר כללי: מטרת נייר עמדה זו הינה לעדכן את דפי המידע הקודמים לגבי בדיקות נשאות לטיי זקס, ולקבוע את דעת איגוד הגנטיקאים לגבי האמצעים המומלצים לאיתור נשאי מחלת טיי-זקס באוכלוסייה הישראלית.
עמדת האיגוד מסתמכת על המידע הרפואי הידוע לגבי מחלת טיי-זקס ועל ניירות עמדה קודמים לגבי בדיקות סקר בכלל ("בדיקות סקר גנטיות דף מידע של האיגוד 07/07/2007") ולגבי המלצות האיגוד לטיי-זקס בפרט ("טיי זקס – נוסח סופי מתאריך 15/6/05")

א. הקדמה

מחלת טיי זקס היא מחלה אוטוזומלית רצסיבית הנגרמת כתוצאה מחסר האנזים בטא הקסוזאמינידזה (Hexosaminidase b).

קיימים שלושה סוגים שונים של מחלת טיי זקס הנקבעים לפי גיל התחלת הסימנים הקליניים. הצורה השכיחה והמוכרת של המחלה היא זאת של הילוד. הסימנים הקליניים מופיעים לרוב סביב גיל חצי שנה וכוללים: עצירה ובהמשך נסיגה בהתפתחות, תגובה מוגזמת לרעש, אובדן קשר עם הסביבה, חירשות, עיוורון, פרכוסים. למחלה אין טיפול והיא מסתימת במוות בשנים הראשונות לחיים.

מחלת טיי זקס נדירה אך באוכלוסייה הישראלית היא קיימת בשכיחות יתר בקרב יהודים ממוצא אשכנזי (שיעור הנשאות כ 1:30) ובקרב יהודים ממוצא צפון אפריקאי (שיעור נשאות 1:110). המחלה קיימת גם במספר חמולות באוכלוסייה הלא יהודית וקיימת תוכנית מניעה נפרדת לאוכלוסייה זו. שכיחות הנשאים בישראל באלו ממוצא אחר מהנ"ל הינו קטן בממוצע השכיחות 1:280 כאשר אלו ממוצא יהודי עירקי 1:140.

ב. מטרה

מטרת הסקר היא לאתר זוגות הנמצאים בסיכון גבוה להולדת צאצאים חולים על מנת לאפשר אבחון טרום לידתי.

ג. אוכלוסיית היעד לביצוע בדיקות סקר לטיי זקס בישראל.

הבדיקה מומלצת - לבני זוג שלשניהם מוצא אשכנזי מלא או חלקי או שאחד ממוצא אשכנזי (מלא או חלקי) והשני ממוצא יהודי צפון אפריקאי מלא או חלקי. (קטגוריה 1 - בקטגוריה 1 כלולות מחלות אשר נקבע כי "הבדיקה מומלצת ע"י איגוד הגנטיקאים בישראל).
הבדיקה אפשרית גם - לבני זוג ששניהם ממוצא צפון אפריקאי מלא או חלקי (קטגוריה 2 - בקטגוריה 2 כלולות מחלות שנקבע כי אלו הן "בדיקות הניתנות לביצוע").
המחלה קיימת גם במספר חמולות באוכלוסייה הלא יהודית וקיימת תוכנית מניעה נפרדת לאוכלוסייה זו המנוהלת דרך משרד הבריאות בכפרים ספציפיים.

לזוגות שאינם באוכלוסיות היעד הסיכון ללדת ילד עם טיי-זקס יהיה קטן יותר מ- 1:15,000 (מחוץ לתחום ההמלצה על יידוע לבדיקות סקר של נשאות מחלות גנטיות) – וברוב המקרים אף פחות מ- 1:300,000.
כפי שנהוג לגבי שאר בדיקות הסקר, אין מקום לבצע בדיקות סקר לנשאות טיי-זקס לאוכלוסיות שאינן באוכלוסיית היעד המוגדרת לעיל.

ד. שיטת הבדיקה

הסקר לנשאות למחלת טיי זקס המבוצע מזה שנים רבות בישראל מבוסס על בדיקות אנזימתיות. בשלב ראשון נבדק סרום של אחד מבני הזוג (רצוי הגבר כאשר אישתו כבר בהריון ) כשהתוצאה הינה תקינה המסקנה היא שהזוג נמצא בסיכון מאוד נמוך לצאצא חולה והבירור מופסק. אם התוצאה אינה תקינה מזמינים את הנבדק/ת לבצע בדיקה אנזימתית בכדוריות לבנות (לויקוציטים) או בטסיות (טרומבוציטים) על מנת לקבוע נשאות, ואם כן גם הבת/בן הזוג נבדק/ת. כאשר שני בני הזוג נשאים הם נבדקים גם בדנ"א על מנת לברר האם קיימות מוטציות משמעותיות.

בשנים אחרונות חלו מספר התפתחויות משמעותיות המשפיעות על יעילות בדיקות הסקר לטיי זקס בישראל: אופיינו המוטציות האחראיות לטיי זקס באוכלוסייה היהודית:

ביהודים ממוצא אשכנזי דווח על ידי בך וחב' כי בדיקת שלוש מוטציות מזהה את כל הנשאים בקבוצה אתנית זו. על פי עבודות אחרות בדיקת שלושת המוטציות הללו מאפשרת גילוי של מעל 97% מהנשאים.
ביהודים ממוצא צפון אפריקאי דיווחה הקבוצה של רות נבון שבבדיקה הכוללת שלוש מוטציות אחרות (אופייניות ליהודים מרוקאים) ועוד שלוש המוטציות האשכנזיות התגלו כל 49 הנשאים שנבדקו ממוצא זה פרט ל-2 מקרים להם היתה מוטציה פרטית (גילוי מעל 96%). נמצאו עוד 2 מוטציות "פרטיות" (כל אחד במקרה בודד). ביהודים ממוצא עיראקי דווחו שתי מוטציות: G749T ו- C1351G.

ה. מגבלות השיטה הקיימת.

נצפו מספר בעיות כבדות משקל בבדיקות הסקר הקיימת היום (המבוססת על בדיקות אנזימטיות):
1. בכדי לאפשר גילוי רחב של הנשאים הורד הסף להגדרת הנבדק כ"תקין" לדרגה שבה 15% מהנבדקים נחשבים כבדיקה "non conclusive " – ואלה לא בהכרח נשאים. מדובר במספר יחסית גדול של נבדקים שצריכים להיקרא לברור נוסף ולבדוק גם את בת/בן הזוג.

2. למרות שהסף הורד, על פי הספרות יש מקרים שלא יאותרו בשיטה זו (ניספח 1: בשורה 1 של טבלה 3 במאמר של בך וחב'). כלומר בשיטה הקיימת, על פי הספרות, הגילוי של הנשאים בשיטה זו הינה 99.1% ולא 100% (3 מקרים לא יתגלו ב-100,000 זוגות הנבדקים בשיטה אינזימטית לעומת 4 שלא יתגלו בקרב 100,000 זוגות נבדקים ממוצא אשכנזי שייבדקו בשיטת דנ"א).

3. פרט למצב של היריון, גם סכרת, תרופות, ופולימורפיזם גנטי יכולים להשפיע על הבדיקה האינזימטית הקיימת, מצב שלא קיים בשיטת בדיקת הדנ"א. לפי מידע שנמסר בעל פה, מניסיון המעבדות המבצעות את הבדיקה האינזימטית בלויקוציטים, הנחשבת אמינה, יש חשש שבדיקה זו גם היא אינה מזהה 100%.

4. הברור של הנשאות למחלות גנטיות באוכלוסייה הלא חרדית מתחיל ברוב המקרים במהלך היריון, ובגלל מגבלת הבדיקה האינזימטית הדבר מחייב לבדוק את בן הזוג (ולא את בת הזוג שבהריון). מצב זה עלול ליצור בעייה מכיוון שבזוגות בהם האב הביולוגי אינו בן הזוג, האישה לא תשלח את האדם הנכון להיבדק (או שתימנע מלכתחילה מלשלוח את בן זוגה).

5. על פי הדיווח של משרד הבריאות, נצפו מספר קשיים ארגוניים וטכניים בהפעלת התוכנית לבדיקות סקר לגילוי זוגות בסיכון למחלת טיי זקס. כמו כן, למרות ניסיונות הסברה ויעוץ עדיין חלק מהפונים לתחנות לא מבצעים בדיקות נוספות בגלל המחשבה שמאחר וזו הבדיקה היחידה שמשרד הבריאות מבצע היא היחידה שחשובה. בעיה נוספת היא שהבדיקה הפכה לבדיקה רוטינית של האוכלוסייה ללא כל קשר למשמעותה כסקר גנטי המיועד לאוכלוסייה בסיכון. לאור זה הסקר כפי שמתבצע היום לא מביא את התועלת המקסימאלית האפשרית.

במכונים הגנטיים בישראל נערכות בדיקות הסקר למחלות גנטיות רבות. הבדיקות מתבצעות ע"י בדיקת הדנ"א. היענות האוכלוסייה גבוהה יחסית ומאפשרת לקדם את מערך המניעה הראשוני של מחלות גנטיות בישראל בצורה משמעותית. העברת בדיקות הסקר לגילוי נשאות למחלת טיי זקס בזוגות בסיכון לקופות ולמכונים הגנטיים, הינה הזדמנות לשנות את התבנית הנוכחית של ביצוע בדיקות אלו. ביטול תחנות לבדיקות טיי זקס וביצוע בדיקה זאת גם באתרים שבהם מתבצעות הבדיקות הגנטיות האחרות ישפר את הבנת הזוגות לגבי חשיבותן של כל הבדיקות.

ו. המלצות

לאור האמור לעיל ממליץ איגוד הגנטיקאים על מספר שיטות לביצוע הסקר לגילוי נשאות לטיי זקס באוכלוסיה בישראל.

בדיקת בן/בת הזוג הראשון/ה:
1. בדיקות המוטציות בדנ"א של אחד מבני הזוג. כיון שהבדיקות מיועדות למשפחות שבהן 2 בני הזוג ממוצא אשכנזי או צפון אפריקאי, הבדיקות בשיטה זו יכולות להתבצע לאחד מבני הזוג שנבדק ממילא לשאר בדיקות הסקר.

יבדקו המוטציות הבאות :
1278+TATC, 1421+1G→C, G269Sבאוכלוסיה האשכנזית:
במקרים שבהם המוצא הוא לא אשכנזי מלא: יש לבדוק את שלושת המוטציות האשכנזיות ובנוסף עוד שלושת המוטציות השכיחות ביהודים ממוצא צפון אפריקאי: deltaF304/305, R170Q, IVS5-2(A→G)

בשיטת בדיקה זו, במשפחות שהן יעד הבדיקה, אי מציאת מוטציות יוריד את הסיכון ללידת ילד חולה בטיי זקס תמיד לפחות מ- 1:25,000 ובדרך כלל אף לפחות מ-1:300,000 (רמת הסיכון הדומה לסיכון הנותר הקיים בשיטה הנהוגה עד היום). זה גם הסיכון במשפחות שאינן אוכלוסיית יעד לבדיקה.

2. בדיקה אנזימתית בסרום כפי שזה נעשה כיום – הבדיקה מבוצעת לאחד מבני-הזוג ( בד"כ לגבר אך אפשרי לאישה במידה והיא עדיין אינה בהיריון). במידה ויש חשד לנשאת ניתן להתקדם ב-2 דרכים:
א. כפי שזה נעשה היום - בדיקת רמת האנזים בלויקוציטים של הנבדק/ת שנמצא "לא תקין" ואם יימצא נשא יערך נוהל של "בדיקת נשאות לבן זוג של נשא" (ראה בהמשך).

ב. אם הנבדק הינו ממוצא אשכנזי או צפון אפריקאי מלא ניתן לבצע בדיקת נשאות למוטציות השכיחות בהתאם לנוהל בסעיף הקודם.

השיטות הללו דומות ביעילותן והחלטה לגבי העדפת שיטה אחת על פני רעותה תיעשה על פי שיקול הרופא הגנטיקאי האחראי. בשל מורכבות ומגבלות טכניות בבדיקות המתבססות על קביעת רמה אינזימטית (בסרום ו/או בתאי דם לבנים), הכוללות צורך בטיפול מיוחד בדגימה, תנאים מיוחדים להעברתה, ואחוז גבוה של חפיפה בין נשא לתקין, ישנה עדיפות טכנית לבצע את הסקר בשיטת הבדיקה המולקולרית, כפי שזה נעשה בכל שאר המחלות הנבדקות דרך המכונים הגנטיים בארץ.

סדר הבדיקה: בבדיקה של בן הזוג הראשון אין חובה לבדוק את בן הזוג שהוא ממוצא "יותר אשכנזי" או "יותר צפון אפריקאי". מניסיוננו לרוב האישה היא הנבדקת, ותוצאה תקינה בבדיקתה תוריד בכל מקרה את הסיכון אל מתחת לסיכון היעד.

בדיקת נשאות לבן/בת זוג של נשא/ית:

אם אחד מבני הזוג נמצא נשא באחת מהשיטות, תינתן התשובה על ידי יועץ גנטי.
בדיקת בן הזוג תיערך באחת מ-2 האפשרויות הבאות:

אם הנבדק הינו ממוצא "אשכנזי מלא" ניתן לבצע בדיקת נשאות ל-6 המוטציות השכיחות (גם הלא אשכנזיות). בכל שאר המצבים מועדפת שיטה שנייה בכדי להגדיל את אחוז גילוי הנשאים.
לכל שאר המוצאים: בדיקה אנזימתית בכדוריות הלבנות או בטרומבוציטים. ניתן גם לבצע בדיקה אינזימטית בסרום (בתנאי שלא מדובר באישה הרה) ואלו שימצאו לא תקינים ייבדקו בדיקה אינזימטית בכדוריות הלבנות או הטרומבוציטים.

השלמת בדיקת בני הזוג ששניהם יימצאו נשאים או חשודים כנשאים:

זוגות ששניהם יימצאו נשאים: יופנו על ידי המעבדה המבצעת לייעוץ גנטי ויוצע להם אבחון טרום לידתי.

במקרים גבוליים: בכ-5% מהנבדקים בשיטה של בדיקה אינזימטית בכדוריות הלבנות התשובה המתקבלת הינה גבולית (בתחום שבין נשא לתקין) – מקרים אלו גם הם יוזמנו לייעוץ גנטי חוזר. לפי המוצא שלהם ייקבע בייעוץ הגנטי אם להסתפק בהשלמת בדיקת מוטציות או לבצע אבחון טרום לידתי אנזימטי בכל מקרה.

הערות כלליות:

כמו בכל שאר בדיקות הסקר לנשאות מחלות גנטיות מסוג זה,
*מבצעים את הבדיקות פעם אחת בחיים בלבד .
*אם הורה אחד נבדק ולא נמצא אצלו שינוי בגן, אזי אין הצדקה רפואית לבדוק גם את בן-זוגו (בהסתייגות של אחוז כיסוי המוטציות בכל בדיקה בהתאם למוצא).
*לפני כל הריון עתידי מומלץ להתעדכן באשר לבדיקות סקר חדשות ו/או מוטציות חדשות שנוספו.

המלצות אלו יעודכנו מעת לעת, זאת לאור הצטברות ידע שיאפשר להוסיף או לגרוע מוטציות מהמערך המוצע.

מקורות:

Gideon Bach, Jerzy Tomczak, Neil Risch, Josef Ekstein: Tay-Sachs screening in the Jewish Ashkenazi population: DNA testing is the preferred procedure. Am J Med Genet. 2001 Feb 15;99(1):70-5.
Narkis G, Adam A, Jaber L, Pennbacker M, Proia RL, Navon R., Molecular basis of heat labile hexosaminidase B among Jews and Arabs. Hum Mutat. 1997;10(6):424-9.

נספחים:

מהמאמר של בך וחב':

Table I. Mutation Analysis for Common Ashkenazi Jewish TSD Mutations in Obligate Heterozygotes and Affected Patients

Mutation	Number (%)

1278 + TATC	136(90.1%)
1421 + 1gc	13(8.1%)
G269S	2(1.3%)
Other	0(0.0%)
Total	151(100.0%)

Table III. Individual and Couple-Based Sensitivity and Specificity For Seven Different Screening Paradigms Plus Expected Number of False Negatives and False Positives From Screening 100,000 Couples*

Paradigm	Individual		Couple		100,000 couples
Paradigm	Sensitivity	Specificity	Sensitivity	Specificity	False pos	False neg

ES-IAP	99.08%	88.06%	98.17%	97.72%	2,276	3
ES-IAN	93.15%	98.85%	86.77%	99.90%	100	24
ES + EL-IAP	99.08%	99.01%	98.17%	99.92%	80	3
ES + EL-IAN	95.60%	99.79%	91.39%	99.98%	20	16
DNA	98.82%	100.0%	97.65%	100.0%	0	4
DNA + ES	99.92%	98.85%	99.84%	99.89%	110	0.3
DNA + ES + EL	99.88%	99.79%	99.76%	99.98%	20	0.4

* ES, enzyme serum assay; EL, enzyme leukocyte/platelet assay; DNA, DNA testing; IAP, including inconclusive results as positive; IAN, including inconclusive results as negative.

מהמאמר של נרקיס וחב':